On a constaté que les hormones féminines activent les cellules immunitaires qui endommagent les nerfs nécessaires à la vision.

Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université Washington à St. Louis croient que les filles atteintes d’une maladie génétique rare causée par des mutations dans un gène connu sous le nom de Nf1 sont beaucoup plus susceptibles de perdre la vision que les garçons présentant des mutations dans le même gène.

L’étude a été réalisée chez la souris pour imiter une tumeur cérébrale commune surgissant dans une condition génétique appelée neurofibromatose de type 1 (NF1).

Les résultats, disponibles en ligne dans
The Journal of Experimental Medicine
, suggèrent que le blocage des hormones sexuelles féminines ou la suppression de l’activation de cellules immunitaires spécifiques dans le cerveau pourrait sauver la vue des enfants atteints de tumeurs cérébrales associées à NF1.

« Le message à emporter est que le sexe d’un enfant est important lorsqu’il s’agit de cette maladie », a déclaré David H. Gutmann, MD, PhD, professeur de neurologie à la famille David O. Schnuck et auteur principal de l’étude. « Nous avons identifié ce qui conduit à cette différence dans la perte de vision, et cela suggère de nouvelles thérapies potentielles pour traiter ce grave problème médical chez les enfants. Comprendre pourquoi les garçons et les filles avec des mutations dans le même gène ont des résultats différents présente des occasions sans précédent de résoudre le problème.

La NF1 cause le développement de tumeurs au cerveau et au nerf chez les enfants et les adultes. Ces tumeurs sont généralement bénignes – c’est-à-dire qu’elles ne se propagent pas à d’autres parties du corps et n’entraînent pas la mort – mais elles peuvent tout de même avoir de graves conséquences.

Près de 20 pour cent des enfants atteints de NF1 développent des tumeurs cérébrales qui impliquent la voie optique, affectant les nerfs qui transportent les signaux liés à la vision de l’œil au cerveau. Chez certains enfants, ces tumeurs causent une perte de vision; cependant, il n’est pas actuellement possible de prédire qui connaîtra un déclin de la vision et qui ne le fera pas.

Il y a deux ans, Gutmann et ses collègues ont été les premiers à signaler que les filles atteintes de NF1 étaient cinq fois plus susceptibles de perdre la vue que les garçons, même s’il n’y avait pas de différences claires dans la taille des tumeurs entre les garçons et les filles.

Pour découvrir pourquoi les filles sont plus susceptibles de connaître le déclin de la vision de leurs tumeurs, Gutmann, le chercheur postdoctoral Joseph A. Toonen, PhD, et ses collègues ont étudié des souris avec des mutations du gène Nf1 spécifiquement conçues pour développer des tumeurs sur la voie optique.

Les souris mâles et femelles ont développé des tumeurs dont la taille et les taux de croissance étaient identiques; cependant, seulement les souris femelles ont montré des dommages significatifs de nerf et la perte de vision.

Les chercheurs ont découvert que les tumeurs contiennent un type de cellule immunitaire appelé microglie. De façon frappante, les souris femelles présentaient trois fois plus de microglies dans ces tumeurs que les souris mâles.

Lorsqu’elle est activée, la microglie libère une gamme de composés toxiques qui peuvent causer des dommages collatéraux aux cellules nerveuses voisines. Lorsqu’ils sont activés, ils libèrent ces composés et causent parfois des dommages collatéraux aux cellules voisines.

Les chercheurs ont constaté que la microglie dans les tumeurs optiques de souris femelles était activée et que les neurones situés près des tumeurs étaient endommagés.

Pour vérifier si les hormones sexuelles pourraient expliquer ces différences, les chercheurs ont retiré les ovaires des souris femelles et les testicules des souris mâles. Le nombre de cellules endommagées et mourantes dans la rétine – une couche sensible à la lumière de tissu nerveux dans l’œil – n’a pas changé chez les mâles castrés. Mais chez les femmes sans ovaires, moins de cellules dans la rétine sont mortes et le nombre de microglies activées dans les tumeurs a également diminué. Ces résultats suggèrent que les hormones sexuelles femelles puissent causer l’activation microglial et les dommages neuronaux suivants.

Lorsque les chercheurs ont utilisé un médicament pour bloquer l’action de l’hormone sexuelle féminine chez les souris femelles porteuses de la mutation Nf1, ils ont constaté une baisse du nombre de microglies activées et une diminution des dommages rétiniens et de la mort des cellules nerveuses. De plus, les chercheurs ont identifié les toxines spécifiques endommageant les nerfs produites par ces microglies activées. Les thérapies futures pour atténuer la perte de vision chez les enfants avec les tumeurs NF1-optic pourraient viser ces composés.

Gutmann a souligné que les garçons avec NF1 éprouvent également la perte de vision, tout simplement pas aussi fréquemment que les filles, et que les souris NF1 mâles hébergent quelques microglies activées dans leurs tumeurs. Il croit que le processus d’activation microgliales et les dommages neuronaux qui s’ensuivent est le même chez les mâles et les femelles, mais que la présence d’hormones sexuelles femelles augmente l’activation microglial, conduisant à de plus grands dommages de nerf optique et de perte de vision.

« Cette différence entre les sexes s’est avérée essentielle pour que nous commencions à démêler les causes de la perte de vision dans les tumeurs NF1-optiques », a déclaré Gutmann. « Nous n’aurions pas identifié les signaux moléculaires clés qui favorisent la mort neuronale sans ces différences entre les sexes. De plus, ces résultats ont des implications au-delà des tumeurs cérébrales et nous ont amenés à explorer les différences entre les sexes dans d’autres problèmes neurologiques NF1, y compris l’autisme, le sommeil et le déficit de l’attention.

Depuis que son équipe a découvert l’influence du sexe sur la perte de vision, Gutmann a commencé à apporter des changements à sa pratique clinique.

« Nous avons cherché des moyens d’identifier les enfants les plus à risque de perte de vision, et maintenant nous pensons qu’un facteur important est d’être une fille », a déclaré Gutmann. « Je n’ai pas relâché mon inquiétude pour les garçons, mais cela a certainement accru mon inquiétude pour les filles. »